La secuenciación del exoma identifica a ZFPM2 y PIGN como causas de la hernia diafragmática congénita y malformaciones posiblemente cardiovasculares para uso de la farmacogenomica

La variación del número de copias (CNV) ha surgido como un componente genético importante en las enfermedades humanas, que cada vez más se están estudiando para grandes números de muestras mediante la secuenciación de las regiones codificantes del genoma, es decir, la secuenciación del exoma. Asi pues, se ha utilizando la secuenciación del exoma para identificar una mutación sin sentido heterocigotica en ZFPM2 como causa de la hernia diafragmática congénita familiar aislada. Han identificado una mutación del sitio de empalme homocigótica en el gen PIGN con anomalías congénitas múltiples incluyendo hernia diafragmática bilateral, anomalías cardiovasculares, displasia renal segmentaria, dismorfia facial, paladar hendido, y oligodactilia.

 

Sin embargo, la detección de estas variantes en la secuenciación dirigida del exoma es una tarea complicada, que implica la clasificación de la señal del ruido, para lo cual se ha desarrollado recientemente un conjunto de herramientas estadísticas y computacionales llamados XHMM. La mutación descrita muestra la expresión fenotípica variable que esta presente en un tercer hermano con una eventración diafragmática leve y una malformación cardiovascular. Este descubrimiento amplía nuestro espectro fenotípico asociado con la pérdida homocigotica de mutaciones de función en PIGN, y añade un mayor apoyo para la biosíntesis defectuosa de anclaje GPI como causa de anomalías del desarrollo. Ahi radica su uso en la farmacogenomica.

 

La misma variante se ve en otras 2 familiares que son asintomáticos, por lo cual se deduce que el gen ZFPM2 provoca la haploinsuficiencia pero asociada a una penetrancia reducida. Se ha demostrado que la secuenciación del exoma es un enfoque valioso para la identificación de una causa genética en casos esporádicos de anomalías congénitas múltiples (MCA) debido a mutaciones heredadas. El hecho de dar instrucciones detalladas sobre cómo ejecutar el software XHMM y cómo utilizar la CNV resultante reclama un lugar en los análisis biológicos habituales. Estos hallazgos se suman como una prueba más para explorar que el gen ZFPM2 tenga un papel en el diafragma y el desarrollo cardiovascular importante.

Mejoras en la secuenciación de las variantes de todo el exoma y consecuencias con respecto a la farmacogenomica

En estudios a gran escala la secuenciación del exoma (WES), a veces y en algunas muestras de vez en cuando se secuencian dos o más veces debido a una variedad de razones. Para investigar cómo utilizar eficientemente estos datos duplicados de la secuenciación genómica, se realizó una evaluación integral de las diferentes estrategias de secuenciación. Científicos americanos de la Vanderbilt University School of Medicine en Nashville utilizaron 92 muestras a las que se les hizo una secuenciación completa. El análisis de agrupamiento jerárquico indicó que las dos repeticiones mostraron alta homogeneidad. El análisis comparativo sobre la base de la relación de heterocigotos homocigotos (Hete / Homo), la relación de transición-transversion (Ti / Tv), y la tasa de superposición con el Proyecto 1000 Genomas consistentemente mostraron que la calidad de los datos de los SNPs detectado del grupo M era más precisa que la de SNPs detectados a partir de los grupos H y L. Estos resultados sugieren que la fusión de los exomas homogéneos duplicados en lugar de utilizar uno de ellos sería mejor utilizar ambos para ampliar la variabilidad. Asimismo, estos resultados sugieren que los posible estudios de farmacogenomica también mejorarían.